《生化危机5》的故事设定在《生化危机》事件结束后的10年。本作将逐步解开在《生化危机4》里的诸多未解之谜，当然《生化危机5》还很大程度上保持了前作的游戏方式，但也加入了一些新的特色。并且游戏预计在2009年上市。而且本作也入了众多新的特色。
《生化危机5》的背景正式确定在非洲，为什么游戏背景不定在海地、加勒比地区或者是其它热带地区，反而在非洲呢？据推测因为它被认为是人类的摇篮，因此，我们有一个很好的机会去探索不人知的剧情。
Las Plagas这种病毒将重心回到游戏中。在《生化危机5》中居民显然被这种病毒所感染，目前虽然没有详细说明这种病毒，但可以肯定的是此病毒显然是通过生物工程制成的T-virus，（G病毒和NE-T病毒的变体）这种病毒进入人体与动物的体内后进行突变。不过相比之前，此病毒进入宿主之后并非变成僵尸那样，他们的行动会比之前更快，而且智力仍然保持人类的清醒状态。
游戏中将出现各种真实强大的枪械，这些枪械有：SPAS 12散弹猎枪、Colt 1911型手枪、FN SCAR突击步枪等。而且武器系统中将加入一个打造的设定，类似于《合金装备4》。
